Телефон для контактов: смотри здесь
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ

На пути создания эффективной вакцины стоят реальные трудности, связанные с природой и особенностями противоопухолевого иммунитета.
Противоопухолевый иммунитет представляет собой систему, которая включает в себя две линии защиты с различными характеристиками и функциями. Первая из них – природный (естественный, неспецифический) иммунитет – реагирует на присутствие в организме чужеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут быть потенциальными источниками развития опухоли. Вторая – адоптивный (специфический) иммунитет – служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона) лимфоидных клеток, призванных вести борьбу с развивающейся опухолью. Для этого адоптивный иммунитет, в отличие от природного, обладает характерными свойствами – иммунологической памятью по отношению к конкретному опухолевому фактору (антигену) и способностью распознавать этот фактор (т. е. специфичностью), в результате чего формируется и поддерживается иммунный ответ, а в конечном счете разрушаются атипичные для организма опухолевые клетки. Именно на основе специфичности и иммунологической памяти строится создание любых вакцин.

Природный иммунитет реализуется за счет нескольких типов клеток:
1) больших гранулярных лимфоцитов – NК-клеток, природных киллеров (от англ. killer – убийца);
2) мононуклеарных клеток (моноцитов циркулирующей крови и тканевых макрофагов);
3) нейтрофильных гранулоцитов.
Функция природного иммунитета заключается,
во-первых, в распознавании и уничтожении микробных, инфицированных вирусом, злокачественных клеток путем фагоцитоза (лейкоциты, мононуклеары) или цитотоксического эффекта (NК-лимфоциты) и,
во-вторых, в представлении (презентации) чужеродного материала системе адоптивного иммунитета.
Для презентации формируется структура, состоящая из фрагментированного при фагоцитозе антигена и элементов моноцитарно-макрофагальной клетки – главного комплекса гистосовместимости (МНС). Межклеточное взаимодействие с участием МНС определяет дальнейшее развитие ответа в системе адоптивного иммунитета: формирование цитотоксической клеточной реакции и продукцию специфических противоопухолевых антител.

Лимфоциты, участвующие в реакциях адоптивного иммунитета, обладают различными функциями: так, хелперы вырабатывают факторы, стимулирующие функцию киллеров; киллеры продуцируют токсические факторы, разрушающие опухолевые клетки. Различные типы клеток, участвующие в иммунологических реакциях, взаимодействуют между собой с помощью секреции соответствующих факторов (тканевых медиаторов) – цитокинов (лимфокинов – для лимфоцитов, монокинов – для моноцитов и макрофагов).

Природный и адоптивный иммунитет – это, как уже упоминалось, звенья единого механизма иммунологической защиты, реализация которого направлена на поддержание постоянства внутренней среды организма и обезвреживание чужеродных субстанций, в том числе и трансформированных клеток.
Современная наука располагает данными о природе комплекса, распознающего опухолевый антиген и способного вызвать развитие эффективной иммунной реакции. Этот комплекс объединяет несколько факторов. Опухолевый антиген, фагоцитированный и переработанный клетками природного иммунитета, представляет собой пептидную молекулу, которая связана с различными молекулами гистосовместимости, представленными на моноцитах или тканевых макрофагах (классы молекул носят название МНС-1 или МНС-2). В таком виде (опухолевый пептид + молекулы гистосовместимости + вспомогательные факторы) антиген взаимодействует с соответствующими рецепторами лимфоцитов – Т-хелперов и Т-клеток, предшественников цитотоксических клеток.
 Для каждого типа клеток необходима связь опухолевого антигена со своей молекулой гистосовместимости:
для Т-цитотоксических клеток – с МНС-1,
для хелперов – с МНС-2.
СD-маркеры – это рецепторные структуры (дифференцировочные антигены) на поверхности Т-лимфоцитов, определяющие их функциональные свойства (различные субпопуляции лимфоцитов: СD8 – хелперов, СD4 – цитотоксических клеток);
В7 (СD28/В7) – вспомогательные молекулы, необходимые для взаимодействия клеток и передачи стимулирующего сигнала;
IL-2 – фактор межлимфоцитарного взаимодействия, обеспечивающий активацию цитотоксического (противоопухолевого) ответа. Эффект IL-2 реализуется за счет увеличения количества активированных лимфоцитов (лимфокин-активированных клеток, ЛАК), обладающих, по сравнению с NК-клетками, более выраженной противоопухолевой цитотоксичностью. Активность IL-2 была установлена в экспериментах на животных, а впоследствии был убедительно показан терапевтический эффект этого фактора по отношению к некоторым видам опухолей человека, в частности метастатическим очагам при меланоме и опухоли почки. Лечение дает положительные результаты в 15-20 % случаев, причем приблизительно в половине из них отмечается полное рассасывание метастазов (Rosenberg S.А., 2001). IL-2 стимулирует рост субпопуляции ЛАК при сочетанном культивировании лимфоидных клеток с антигенами из опухолевой ткани. Даже при многократном повышении концентрации IL-2 не обладает прямым цитотоксическим эффектом (т.е. без участия ЛАК) по отношению к злокачественным клеткам.
Отсюда следует вывод , что IL-2, в отличие от средств химиотерапии, является противоопухолевым иммуномодулятором.

Все необходимые факторы противоопухолевой защиты заложены в природе иммунитета здорового человека, и тем не менее развивающейся опухоли удается преодолеть этот барьер. Почему так происходит?
Проблема заключается в природе самой опухоли и закономерностях злокачественного роста .
Во-первых, опухоль происходит из тканей организма и ее отличие (степень чужеродности, антигенность) от здоровых клеток не столь значительно, чтобы вызвать развитие выраженного иммунного ответа. Антигены опухоли (ОАА – опухольассоциированные антигены) – это слабые антигены, в отличие от антигенов бактерий или вирусов, обнаруживающих более выраженные различия, т. е. более сильные антигенные свойства, которые используются при создании эффективных (антибактериальных, противовирусных) вакцин.
Во-вторых, со стороны формирующейся опухоли действует свой защитный механизм отбора клеток, способных наиболее эффективно противодействовать системе иммунного надзора (Дейчман Г.И., 2000). Этот механизм включает в себя активную антиоксидантную систему и синтез простагландина Е2.
Указанные факторы противостоят механизмам антиканцерогенеза (в том числе иммунитета), поддерживают выживание трансформирующихся клеток и таким образом содействуют формированию их клона, образующего опухоль.
В-третьих, растущая опухоль угнетающе воздействует на иммунитет массой своих клеток и продуктами их жизнедеятельности, включая те, которые подавляют иммунитет и оказывают общее токсическое влияние на организм больного.
В четвертых, добавляется иммунодепрессивный эффект противоопухолевой химиотерапии и облучения.

Итак, причинами недостаточной эффективности иммунологических механизмов защиты в ходе развития опухолевой болезни являются:
• слабая антигенность ОАА
• отбор опухолевых клеток по мере усиления злокачественности
• продукция опухолью иммунодепрессивных факторов
• общее токсическое воздействие опухолевого процесса на организм больного
• побочный иммунодепрессивный эффект терапии
Перечисленные факторы, проявляющие свое действие на разных стадиях онкологического процесса, указывают на особенности, которые определяют недостаточность противоопухолевого иммунитета: ускользание злокачественных клеток от иммунного надзора и повышение их устойчивости к действию механизмов иммунитета по мере увеличения массы опухоли. Как показывают расчеты, при количестве опухолевых клеток на уровне 109 иммунологические защитные механизмы оказываются недостаточными. Между тем это количество является близким к минимуму для проявления первых симптомов новообразования. При массе клеток 108 опухоль клинически себя еще не обнаруживает, хотя и доступна для диагностики с помощью определения соответствующих маркеров – ракового эмбрионального антигена (РЭА), СА-125 (при раке яичников) и др. Понимание этих закономерностей позволяет сделать важный вывод о том, что принципиально возможно использовать иммунотерапию как метод противорецидивного и антиметастатического лечения, когда основная масса опухоли удалена и прогноз болезни зависит от эффективного подавления уцелевших злокачественных клеток. А отсюда логично следует заключение о возможностях и перспективах применения противоопухолевых вакцин.

 


 

АИРМЕД © 2007
Все права защищены